Тилорон

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тилорон
Tiloronum
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид
Брутто-формула C25H34N2O3
Молярная масса 483,47094 г/моль
CAS 27591-97-5
PubChem 5475
Состав
Классификация
Фармакол. группа Противовирусное, иммуностимулирующее средство
АТХ J05АХ; J05AX19
МКБ-10 B00, B00.0, B00.9, J06, J10, J11, Z29.9
Фармакокинетика
Биодоступн. 60%
Связывание с белками плазмы Около 80%
Метаболизм Не метаболизируется
Период полувывед. 48 ч
Экскреция Через кишечник (около 70%), через почки с мочой (около 9%)
Лекарственные формы
таблетки, покрытые оболочкой (60 мг, 125 мг); капсулы (125 мг)
Способы введения
Перорально
Другие названия
Тилорон, Амиксин, Лавомакс, ОРВИС Иммуно, Тилаксин, Тилорам, Флогардин, ЭФЕГРЕЛ
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Тилоро́н — синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона, используемый перорально в качестве противовирусного средства[1]. Также имеются сообщения о его противоопухолевых и противовоспалительных свойствах. В лекарственных формах используется в виде дигидрохлорида[2].

Зарегистрирован в России[3], на Украине[4], в Казахстане[5], Белоруссии[6], Армении, Грузии, Киргизии, Молдавии, Туркмении, Узбекистане[7] в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Сведения о применении тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.

С точки зрения доказательной медицины, препарат не имеет убедительных доказательств эффективности[⇨]. Действие тилорона изучено в основном на животных и в экспериментах in vitro. По состоянию на апрель 2009 года в каталоге MEDLINE было зарегистрировано лишь одно рандомизированное исследование на людях с применением тилорона, выполненное в 1981 году. В СНГ был проведён ряд локальных клинических испытаний тилорона, в основном низкого качества — чаще всего с отсутствием рандомизации и плацебо-контроля и/или применением нестандартных критериев эффективности[⇨].

Статус тилорона в РФ[править | править код]

Включение тилорона в стандарты РФ[8] лечения ряда инфекций (гриппа, ОРВИ, вирусного гепатита, вирусного энцефалита, миелита и др.) послужило причиной его включения в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ (в списке жизненно необходимых лекарственных средств Всемирной Организации Здравоохранения тилорон отсутствует[9]), что не позволяет аптекам неконтролируемо повышать цены на этот препарат. Но с другой стороны, теоретически может способствовать более высокому уровню продаж препарата[10] по регулируемым ценам.

История[править | править код]

Вещество Тилорон запатентовали в США в 1968 году и попытались сделать из него лекарство, но эти попытки окончились неудачей в 1970-х годах. В СССР на основе тилорона фармацевты сделали лекарственное средство Амиксин, который применяется в России и нескольких соседних странах[11].

Первое упоминание о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуореноне-9 встречается в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (патент США № 3592819), где описывается получение (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «Аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и противовирусные свойства этого вещества. Первыми же публикациями в научном журнале стали статьи Gerald D. Mayer и Russell F. Krueger в журнале Science — одном из наиболее авторитетных научных изданий (импакт-фактор для 1981 г. превышает 138)[12][13]. Первые испытания безопасности и индукции интерферона на людях датируются 1971 г[14].

В 1973 году в журнале «Антибиотики» опубликовали статью Зинаиды Виссарионовны Ермольевой с соавторами, посвящённая интерфероногенным свойствам тилорона[15]. Эта статья, по-видимому, разбудила интерес к тилорону советских учёных.

В 1975 году в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Литвинова Л. А. с сотрудниками впервые в СССР синтезировала тилорон[16].

Фармакологические свойства[править | править код]

Индукция интерферона: тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона[15][17]. Индуцирует выработку интерферонов 3 основных классов — α (альфа), β (бета) и γ (гамма). Основными продуцентами интерферонов являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты и гранулоциты. Проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование интерферонов в клетках нейроглии и нейронах мозга. После перорального приёма препарата продукция интерферонов распределяется по схеме: кишечник → печень (через 4—6 часов) → кровь (через 20—24 часа) → лёгкие, селезёнка, мозг и другие ткани (через 48 часов). Показано[18], что тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона.

Для одного из торговых наименований тилорона, лекарственного препарата «Амиксин» (действующее вещество — тилорон), согласно утверждённой инструкции, доказана стимуляция образования в организме всех типов интерферонов (альфа, бета, гамма и лямбда)[19].

Применение[править | править код]

Амиксин

Согласно информации производителей из вкладышей к выпускаемым на основе тилорона в СНГ препаратам («Флогардин», «Тилорон», «Тилорам», «Лавомакс» и «Амиксин»), препарат у взрослых показан при вирусном гепатите A, В, С; герпетической и цитомегаловирусной инфекции; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ.

Детская форма препарата «Амиксин», имеющая статус OTC, показана к применению детям от 7 лет для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.

Комплексную терапию нейровирусных[en] инфекций следует проводить под наблюдением врача.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами[править | править код]

Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон[20], как и другие индукторы интерферона[21] способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона[22][23]. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола[24]. Этим же механизмом, вероятно, обусловлена антимутагенная и антиканцерогенная активность тилорона[25][26].

Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования[27], что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулёзные (фтизопирам, изониазид) и другие.

Исследования эффективности и безопасности[править | править код]

По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно[28] рандомизированное исследование на людях с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими среди всех исследованных лекарственных средств[29].

Исследования в СНГ[править | править код]

Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд локальных клинических испытаний.

В доступных on-line научных публикациях есть сообщение о единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году и показало сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза на фоне антибиотикотерапии у детей с осложнёнными формами ОРВИ. Результаты опубликованы в нереферируемом ВАК Русском медицинском журнале. В исследовании участововали 180 детей[малая выборка] старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений. (Авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идёт о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона[30]).

Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) для профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявлений симптомов ОРВИ в 3,4 раза[31].

После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общими признаками этих исследований являются небольшое количество наблюдений, отсутствие рандомизации и плацебо-контроля и/или использование нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу)[32][33][34].

Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов[малая выборка], распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.[32]

Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций[35] и цистита[18]. Наблюдалась ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.

Результаты проведённых в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы», например[36].

Эксперименты на культурах клеток и на животных[править | править код]

Противовирусная активность[править | править код]

В культуре клеток bsc-1 (интерферон-чувствительная линия) тилорон в концентрации 10 мкг/мл ингибировал подобно цитозину арабинозиду, но сильнее последнего, синтез вирусных (вирус простого герпеса и вирус везикулярного стоматита) белков и нуклеиновых кислот, причём действие препарата не отмечалось, если культуру отмывали от препарата за 24 часа до заражения вирусом[37][38].

Антимикробная активность[править | править код]

Введение тилорона защищало мышей[значимость факта для клинической практики?] от летальных доз Francisella tularensis, повышало выживаемость при инфицировании сублетальными дозами Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Salmonella Enteritidis[39][40][41]. На мышах показана эффективность тилорона при системных микозах, вызванных дрожжевыми (Candida albicans) и плесневыми (Aspergillus) грибами[42].

Противоопухолевая активность[править | править код]

Тилорон (30 — 60 мг/кг, i.p., ежедневно, оптимальная доза (оптим.) — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных[значимость факта для клинической практики?] (СПЖ) с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma), при том, что рифампицин (10—100 мг/кг, оптим. 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор интерферона, 5—20 мг/кг, оптим. 10 мг/кг) обеспечивали только 2,25 и 2-кратное увеличение СПЖ, соответственно[43].

Радиопротекторная активность[править | править код]

Тилорон в дозе 200 мг/кг (интрагастрально) введённый за 18 часов до рентгеновского облучения (дозы составили 450, 550 и 700 Р) обеспечивал защиту 100, 65 и 30 % мышей[значимость факта для клинической практики?] BALB/c при 85, 35 и 5 % выживания в контроле, соответственно, и значительно повышал количество розетко-образующих спленоцитов после облучения 60Co-γ излучением (0,7 рад/мин., 700 рад)[44].

Регистрация[править | править код]

В Российской Федерации зарегистрированы лекарственные препараты тилорона — Амиксин, Лавомакс, ОРВИС Иммуно, ОРВИ-ксин, Флогардин, Тилаксин, Тилорон, Тилорам[3]. На Украине препараты Амиксин и Лавомакс с действующим веществом тилорон зарегистрированы Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения[45]. В Казахстане тилорон зарегистрирован под двумя торговыми наименованиями (Амиксин, Лавомакс)[5]. Амиксин зарегистрирован в Армении[46], Узбекистане[47], Грузии, Киргизии, Молдове[48].

Критика[править | править код]

По словам члена Общества специалистов доказательной медицины (президент в 2008—2017 годы, вице-президент с 2017 года) автора монографий о доказательной медицине и эпидемиологии доктора медицинских наук профессора Василия Власова, амиксин (действующее вещество — тилорон) не имеет убедительных доказательств эффективности[49].

Медицинский журналист Карен Шаинян утверждал, что амиксин стоит в ряду препаратов, у которых есть авторитетный покровитель (академик или чиновник Минздрава), широкая рекламная кампания, ареал распространения в пределах России и бывшего Советского Союза и отсутствие доказательной базы на уровне мировых стандартов[11].

Примечания[править | править код]

  1. ↑ Tilorone (Code C73335) (англ.). NCI Thesaurus. U.S. National Cancer Institute. Дата обращения: 25 января 2020.
  2. ↑ Tilorone (англ.). Medical Subject Headings (MeSH database). U.S. National Library of Medicine (14 октября 2009). Дата обращения: 21 февраля 2010.
  3. ↑ 1 2 Тилорон. Регистрационные записи. Государственный реестр лекарственных средств. Дата обращения: 22 сентября 2014. Архивировано 22 декабря 2015 года.
  4. ↑ Амиксин IC (укр.). ОДО «Интерхим» (2020). Дата обращения: 21 февраля 2010. Архивировано 19 августа 2010 года.
  5. ↑ 1 2 Государственный реестр ЛС, ИМН и МТ. Дата обращения: 22 сентября 2014. Архивировано из оригинала 14 июля 2019 года.
  6. ↑ Реестры УП Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении. Дата обращения: 31 марта 2016. Архивировано 30 марта 2016 года.
  7. ↑ Амиксин инструкция по применению и отзывы — Правда о гриппе. Дата обращения: 31 марта 2016. Архивировано 2 апреля 2016 года.
  8. ↑ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 28.12.2012 № 1654н "Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при острых назофарингите, ларингите, трахеите и… Дата обращения: 31 марта 2016. Архивировано 18 апреля 2016 года.
  9. ↑ 19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015). Дата обращения: 22 сентября 2016. Архивировано 13 мая 2015 года.
  10. ↑ http://www.finansmag.ru/96516/ Архивная копия от 19 апреля 2015 на Wayback Machine «Теоретически попадание в перечень для компании означает дополнительные объёмы товара»
  11. ↑ 1 2 Карен Шаинян. Почему не нужно лечить простуду. Иммуностимуляторы как российский социокультурный феномен. Радио Свобода (5 декабря 2012). Дата обращения: 20 августа 2019. Архивировано 20 октября 2016 года.
  12. ↑ Krueger R.F., Mayer G.D. Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent. (англ.) // Science : journal. — 1970. — September (vol. 169, no. 951). — P. 1213—1214. — PMID 4317923.
  13. ↑ Mayer G.D., Krueger R.F. Tilorone hydrochloride: mode of action. (англ.) // Science. — 1970. — September (vol. 169, no. 951). — P. 1214—1215. — PMID 4317924.
  14. ↑ Kaufman H.E., Centifanto Y.M., Ellison E.D., Brown D.C. Tilorone hydrochloride: human toxicity and interferon stimulation. (англ.) // Proc Soc Exp Biol Med  (англ.) (рус. : journal. — 1971. — Vol. 137, no. 1. — P. 357—560. — PMID 5581674.
  15. ↑ 1 2 Ermol'eva Z.V., Korneeva L.E., Balezina G.I., Nikolaeva O.V., Gvazava I.S. Tilorone as an interferon inducer. (неопр.) // Antibiotiki. — 1973. — Т. 18, № 6. — С. 517—520. — PMID 4204946.
  16. ↑ Литвинова Л. А., Богатский А. В., Грень А. И., Лемпарт Г. В. О синтезе 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9. // Доклады АН УССР : журнал. — 1976. — № 7. — С. 610—612.
  17. ↑ Stringfellow,D.A., Glasgow,L.A. Tilorone hydrochloride: an oral interferon-inducing agent // Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2 (2): 73-78. — PMID 4670490.
  18. ↑ 1 2 [Lavomax treatment of chronic cystitis] (рус.) // Urologiia. — 2008. — № 5. — С. 19—24. — PMID 19069490.
  19. ↑ Государственный реестр лекарственных средств
  20. ↑ Mannering G.J., Renton K.W., el Azhary R., Deloria L.B. Effects of interferon-inducing agents on hepatic cytochrome P-450 drug metabolizing systems (англ.) // Ann. N. Y. Acad. Sci.  (англ.) (рус. : journal. — 1980. — Vol. 350. — P. 314—331. — PMID 6940467. (недоступная ссылка)
  21. ↑ Renton K.W., Mannering G.J. Depression of hepatic cytochrome P-450-dependent monooxygenase systems with administered interferon inducing agents. (англ.) // Biochem Biophys Res Commun.  (англ.) (рус. : journal. — 1976. — Vol. 73, no. 2. — P. 343—348. — doi:10.1016/0006-291X(76)90713-0. — PMID 187194.
  22. ↑ Singh G., Renton K.W., Stebbing N. Homogeneous interferon from E. coli depresses hepatic cytochrome P-450 and drug biotransformation. (англ.) // Biochem Biophys Res Commun.  (англ.) (рус. : journal. — 1982. — Vol. 106, no. 4. — P. 1256—1261. — doi:10.1016/0006-291X(82)91247-5. — PMID 180750.
  23. ↑ Flaman A.S., Gravel C., Hashem A.M., Tocchi M., Li X. The effect of interferon-α on the expression of cytochrome P450 3A4 in human hepatoma cells (англ.) // Toxicol.Appl.Pharmacol. : journal. — 2011. — Vol. 253, no. 2. — P. 130—136. — doi:10.1016/j.taap.2011.03.019. — PMID 21466820.
  24. ↑ Патент Украины 32369,Заявка № U200800609; Заявл. 18.01.2008; Опубл. 12/05/2008. Бюл. № 9. {{{заглавие}}} (неопр.).
  25. ↑ Логинова Т. С., Кинзирский А. С., Паршина О. В. и др. Влияние индукторов интерферона на химически индуцированный мутагенез и канцерогенез // Вестн. Рос. акад. мед. наук. : журнал. — 1996. — № 3. — С. 28—33. — PMID 8672957.
  26. ↑ Золотарёва Г. Н., Кинзирский А. С., Логинова Н. С., Галочкина З. И., Ершов Ф. И. Антиканцерогенная и антиметастатическая активность индукторов интерферона натурального и синтетического происхождения с выраженными антимутагенными свойствами // Доклады Академии наук : журнал. — 1991. — Т. 317, № 4. — С. 992—996. — PMID 8672957.
  27. ↑ Svensson C.K., Knowlton P.W. Effect of the immunomodulator tilorone on the in vivo acetylation of procainamide in the rat (англ.) // Pharm. Res.  (англ.) (рус. : journal. — 1989. — June (vol. 6, no. 6). — P. 477—480. — PMID 2474808.
  28. ↑ Поиск в MEDLINE по словам tilorone+randomized (англ.). Дата обращения: 3 марта 2009.
  29. ↑ Cummings F.J., Gelman R., Skeel R.T., Kuperminc M., Israel L., Colsky J., Tormey D. Phase II trials of Baker's antifol, bleomycin, CCNU, streptozotocin, tilorone, and 5-fluorodeoxyuridine plus arabinosyl cytosine in metastatic breast cancer (англ.) // Cancer : journal. — 1981. — August (vol. 48, no. 3). — P. 681—685. — PMID 6166363.
  30. ↑ Балаболкин И. И., Учайкин В. Ф., Чешик С. Г. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей. Русский медицинский журнал. Дата обращения: 10 апреля 2009. Архивировано из оригинала 8 апреля 2009 года.
  31. ↑ Sel'kova E.P., Iakovlev V.N., Semenenko T.A., Filatov N.N., Gotvianskaia T.P., Danilina G.A., Pantiukhova T.N., Nikitina GIu, Tur'ianov MKh. Evaluation of amyxin effect in prophylaxis of acute respiratory viral infections (рус.) // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol.. — 2001. — № 3. — С. 42—6. — PMID 11550558. (Оценка профилактического эффекта амиксина в отношении острых респираторных вирусных инфекций // ЖМЭИ. — 2001. — № 3. — С. 42—46.)
  32. ↑ 1 2 Maev I.V., Grigorian S.S., Gadzhieva M.G., Ovchinnikova N.I., Ospel'nikova T.P., Kaziulin A.N. [Interferon status of patients with non-specific ulcerous colitis and its correction with interferon inducers] (рус.) // Ter. Arkh.. — 2002. — Т. 74, № 2. — С. 31—5. — PMID 11899820.
  33. ↑ Selkova E.P., Tur'ianov M.C., Pantiukhova T.N., Nikitina G.I., Semenenko T.A. [Evaluation of amixine reactivity and efficacy for prophylaxis of acute respiratory tract infections] (рус.) // Antibiot. Khimioter.. — 2001. — Т. 46, № 10. — С. 14—8. — PMID 11881188.
  34. ↑ Sel'kova E.P., Semenenko T.A., Nosik N.N., Iudina T.I., Amarian M.P., Lavrukhina L.A., Pantiukhova T.N., Tarasova GIu. [Effect of amyxin--a domestic analog of tilorone--on characteristics of interferon and immune status of man] (рус.) // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol.. — 2001. — № 4. — С. 31—5. — PMID 11569258.
  35. ↑ Leont'ev I.G. [Lavomax in outpatient treatment of urogenital chlamidiasis in males] (рус.) // Urologiia. — 2007. — № 5. — С. 58, 60—3. — PMID 18254228.
  36. ↑ Амиксин IC: эффективность – 93,7%. Пресс-релизы / Фармакология и фармация. medlinks.ru (13 февраля 2008). Дата обращения: 25 августа 2013. Архивировано 7 апреля 2014 года. (пресс-релиз производителя)
  37. ↑ Katz E., Margalith E., Winer B. The effect of tilorone hydrochloride on the growth of several animal viruses in tissue cultures (англ.) // Journal of General Virology  (англ.) (рус. : journal. — Microbiology Society  (англ.) (рус., 1976. — Vol. 31, no. 1. — P. 125—129. — PMID 177724.
  38. ↑ Katz E., Margalith E., Winer B. Inhibition of herpesvirus deoxyribonucleic acid and protein synthesis by tilorone hydrochloride (англ.) // Antimicrob. Agents Chemother.  (англ.) (рус. : journal. — 1976. — Vol. 9, no. 1. — P. 189—195. — PMID 176928.
  39. ↑ Андронати С. А., Литвинова Л. А., Головенко Н. Я. Пероральный индуктор эндогенного интерферона амиксин и его аналоги // Журн. АМН України. — 1999. — Т. 5, № 1. — С. 53-66.
  40. ↑ Gruenewald R., Levine S. Effect of tilorone on susceptibility of mice to primary or secondary infection with Listeria monocytogenes // Infect. Immun. — 1976. — Vol. 13,N6. — Р. 1613-1618.
  41. ↑ Снитинская О. С. Эффективность лечения экспериментального туберкулёза антибактериальными агентами в комбинации с левамизолом и тилороном // Проблемы туберкулёза. — 1983. — № 9. — С. 53-56..
  42. ↑ E. Ortega, I. Algarra, M. J.Serrano et al. Enhanced resistance to experimental systemic candidiasis in tilorone-treated mice // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2000. — Vol. 28,N4. — P. 283-289.
  43. ↑ Adamson R.H. Antitumour activity of two antiviral drugs - rifampicin and tilorone (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1971. — Vol. 297, no. 7695. — P. 398. — PMID 4100234.
  44. ↑ Tálas M., Szolgay E. Radioprotective activity of interferon inducers. (неопр.) // Archives of Virology  (англ.) (рус.. — 1978. — Т. 58, № 4. — С. 309—315. — doi:10.1007/BF01315281. — PMID 348157. (недоступная ссылка)
  45. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України, поиск по слову «Аміксин», «Лавомакс». Дата обращения: 22 сентября 2014. Архивировано 9 января 2016 года.
  46. ↑ http://www.med-practic.com/rus/4204/Амиксин%2060мг%20%20(Amixin%2060mg)/drug.more.html) (недоступная ссылка)
  47. ↑ Медицинский портал Узбекистана MED.UZ/Реестр лекарственных средств производства стран СНГ
  48. ↑ Амиксин | pravdaogrippe
  49. ↑ Рейтер С. Палка в колёса : [арх. 16 августа 2018] // Esquire. — № 59.

Ссылки[править | править код]

Источник — https://wiki4.ru/w/index.php?title=Тилорон&oldid=134860593